Después, el poder pasó a los moderados de Ramón María Narváez por un largo periodo, y Prim prefirió alejarse de la política, dedicándose a viajar por Europa. En 1847-48 fue gobernador de Puerto Rico, en donde destacó por su dureza en la represión del bandolerismo y de los motines de esclavos. De regreso a la Península fue elegido nuevamente diputado (1851) y volvió a adquirir protagonismo político tras la Revolución de 1854, con la que dio comienzo un nuevo bienio progresista; en ese periodo mandó la expedición española enviada a Melilla para sofocar la insurrección de los rifeños (1856).
Por entonces se integró en la Unión Liberal, partido centrista creado por Leopoldo O’Donnell. Siendo ya éste presidente del gobierno, Prim participó en la Guerra de África (1859-60), obteniendo éxitos que le valieron el título de marqués de los Castillejos. En 1861 fue puesto al mando del cuerpo expedicionario español enviado a México, en colaboración con fuerzas francesas y británicas, para obtener del gobierno de Benito Juárez el pago de las deudas pendientes; la presión militar impulsó al gobierno mexicano a entablar conversaciones sobre la deuda, que culminaron con la firma del Convenio de la Soledad (1862). Sin embargo, al descubrir que Napoleón III pretendía aprovechar aquel pretexto para derrocar a Juárez e instaurar en su lugar a Maximiliano I como emperador de México, Juan Prim decidió por su cuenta retirar sus fuerzas. Aunque las autoridades españolas ratificaron su postura, el desacuerdo con O’Donnell llevó a Prim a abandonar la Unión Liberal y, ante la enemistad que había suscitado en la opinión conservadora por no alinearse con los enemigos de Juárez, regresó a las filas progresistas.
Desde entonces conspiró continuamente para derrocar a los gobiernos moderados, e incluso a la propia Isabel II, que los amparaba: intentó un fallido desembarco en Valencia (1865); organizó la sublevación del Cuartel de San Gil (1866); promovió el Pacto de Ostende entre progresistas y demócratas (1866), al que se sumaron los unionistas tras la muerte de O’Donnell (1867). Y, finalmente, lanzó la Revolución de 1868, en colaboración con Sagasta, Serrano, Ruiz Zorrilla y Topete. Prim participó en el pronunciamiento inicial en Cádiz y marchó luego a sublevar Valencia y Barcelona, antes de hacer su entrada triunfal en Madrid, ya destronada la reina.
En el inmediato gobierno provisional presidido por Francisco Serrano, Prim se encargó del Ministerio de la Guerra; en las Cortes constituyentes defendió la definición del nuevo régimen como una monarquía democrática, que quedó plasmada en la Constitución de 1869. Serrano pasó entonces a ejercer la Regencia mientras se encontraba un rey para el trono vacante, sustituyéndole Prim como presidente del Consejo de Ministros. Desde ese cargo fue uno de los principales defensores de la candidatura de Amadeo de Saboya; pero unos días antes de que éste llegara a Madrid para iniciar su reinado, Prim murió asesinado en un atentado cuya autoría nunca ha podido ser esclarecida.
La figura lleva el uniforme utilizado en la campaña de África (1859-60). El nuevo reglamento había adoptado como uniforme de campaña y maniobras, la nueva levita cruzada con las solapas abiertas. Prim, no obstante, en esta ocasión, como posteriormente en Méjico o en la Península, prefería la levita cerrada, inicialmente sin bordados en el cuello y posteriormente con éllos. En cuadros y grabados de la época, siempre se ve a Prim, con la Cruz Laureada de San Fernando que había obtenido en La toma de San Miguel de Serradell, donde capturó personalmente la bandera del cuarto batallón carlista de Cataluña. Porta la faja de general, botas altas y la Leopoldina (ros más pequeño que el de la tropa, cuyo nombre corresponde a Leopoldo O’Donnell, quien la había adoptado por primera vez). En el caballo se observa la mantilla y pistoleras usadas en campaña, junto con el maletín de grupa.